Istiqbolli tadqiqot: PCR asosidagi qon ctDNK metilatsiyasi texnologiyasi kolorektal saraton kasalligini MRD kuzatuvining yangi davrini ochadi

Yaqinda JAMA Oncology (IF 33.012) Fudan universiteti saraton kasalxonasidan professor Cai Guo-ring va Shanxay Jiao Tong universiteti tibbiyot maktabi Renji kasalxonasidan professor Wang Jing jamoasi tomonidan KUNYUAN BIOLOGY bilan hamkorlikda muhim tadqiqot natijasini [1] e'lon qildi: “I-III bosqichdagi kolorektal saraton uchun molekulyar qoldiq kasallikni erta aniqlash va qon aylanish o'sma DNKsi metilatsiyasi va xavf stratifikatsiyasi orqali xavf stratifikatsiyasi”. Ushbu tadqiqot kolorektal saraton qaytalanishini bashorat qilish va qaytalanishni monitoring qilish uchun PZR asosidagi qon ctDNK ko'p genli metilatsiya texnologiyasini qo'llagan dunyodagi birinchi ko'p markazli tadqiqot bo'lib, mavjud MRD aniqlash texnologiyasi usullariga nisbatan tejamkorroq texnik yo'l va yechimni taqdim etadi, bu esa kolorektal saraton qaytalanishini bashorat qilish va monitoring qilishning klinik qo'llanilishini sezilarli darajada yaxshilaydi va bemorlarning omon qolishi va hayot sifatini sezilarli darajada yaxshilaydi. Tadqiqot jurnal va uning muharrirlari tomonidan ham yuqori baholandi va ushbu sonda asosiy tavsiyanoma sifatida qayd etildi hamda uni ko'rib chiqish uchun Ispaniyadan professor Xuan Ruiz-Bañobre va Qo'shma Shtatlardan professor Ajay Goel taklif qilindi. Tadqiqot haqida Qo'shma Shtatlardagi yetakchi biotibbiyot ommaviy axborot vositalari GenomeWeb ham xabar berdi.

Yo'g'on ichak saratoni (YOB) Xitoyda oshqozon-ichak traktining keng tarqalgan xavfli o'smasi hisoblanadi. 2020-yilgi Xalqaro Saraton Tadqiqotlari Agentligi (IARC) ma'lumotlariga ko'ra, Xitoyda 555 000 ta yangi holat dunyoning taxminan 1/3 qismini tashkil qiladi, kasallanish darajasi Xitoyda keng tarqalgan saraton kasalliklari orasida ikkinchi o'ringa ko'tariladi; 286 000 ta o'lim dunyoning taxminan 1/3 qismini tashkil qiladi, bu Xitoyda saraton kasalligidan o'limning beshinchi eng keng tarqalgan sababi hisoblanadi. Xitoyda o'limning beshinchi sababi. Tashxis qo'yilgan bemorlar orasida TNM I, II, III va IV bosqichlari mos ravishda 18,6%, 42,5%, 30,7% va 8,2% ni tashkil qilishi diqqatga sazovordir. Bemorlarning 80% dan ortig'i o'rta va kech bosqichlarda bo'lib, ularning 44% jigar va o'pkada bir vaqtning o'zida yoki heteroxronik uzoq metastazlarga ega, bu esa omon qolish davriga jiddiy ta'sir qiladi, aholimizning sog'lig'iga xavf tug'diradi va og'ir ijtimoiy va iqtisodiy yukni keltirib chiqaradi. Milliy Saraton Markazining statistik ma'lumotlariga ko'ra, Xitoyda yo'g'on ichak saratonini davolash xarajatlarining o'rtacha yillik o'sishi taxminan 6,9% dan 9,2% gacha, bemorlarning tashxis qo'yilganidan keyin bir yil ichida shaxsiy sog'liqni saqlash xarajatlari oila daromadining 60% ni tashkil qilishi mumkin. Saraton bemorlari bu kasallikdan aziyat chekmoqda va katta iqtisodiy bosim ostida [2].
Yo'g'on ichak saratonining to'qson foizi jarrohlik yo'li bilan olib tashlanishi mumkin va o'sma qanchalik erta aniqlansa, radikal jarrohlik rezektsiyasidan keyin besh yillik omon qolish darajasi shuncha yuqori bo'ladi, ammo radikal rezektsiyadan keyin umumiy qaytalanish darajasi hali ham taxminan 30% ni tashkil qiladi. Xitoy aholisida I, II, III va IV bosqichlarda yo'g'on ichak saratonining besh yillik omon qolish darajasi mos ravishda 90,1%, 72,6%, 53,8% va 10,4% ni tashkil qiladi.
Minimal qoldiq kasallik (MRD) radikal davolashdan keyin o'smaning qaytalanishining asosiy sababidir. So'nggi yillarda qattiq o'smalarni MRD aniqlash texnologiyasi tez rivojlandi va bir nechta og'ir kuzatuv va intervension tadqiqotlar operatsiyadan keyingi MRD holati kolorektal saratonning operatsiyadan keyingi qaytalanish xavfini ko'rsatishi mumkinligini tasdiqladi. ctDNK testi invaziv bo'lmagan, oddiy, tezkor, yuqori namunalarga kirish imkoniyatiga ega va o'smaning heterojenligini yengib o'tish kabi afzalliklarga ega.
AQShning yo'g'on ichak saratoni bo'yicha NCCN ko'rsatmalarida va Xitoyning yo'g'on ichak saratoni bo'yicha CSCO ko'rsatmalarida operatsiyadan keyingi qaytalanish xavfini aniqlash va yo'g'on ichak saratonida yordamchi kimyoterapiyani tanlash uchun ctDNK testi II yoki III bosqich yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlar uchun yordamchi davolash qarorlarini qabul qilishga yordam beradigan prognostik va bashoratli ma'lumotlarni taqdim etishi mumkinligi ta'kidlangan. Biroq, mavjud tadqiqotlarning aksariyati murakkab jarayonga, uzoq vaqtga va yuqori narxga ega bo'lgan [3], umumlashtirishning biroz yo'qligi va saraton bemorlari orasida past tarqalishi bilan yuqori o'tkazuvchanlikdagi sekvenlash texnologiyasiga (NGS) asoslangan ctDNK mutatsiyalariga qaratilgan.
III bosqichdagi kolorektal saraton bemorlarida NGS asosidagi ctDNK dinamik monitoringi bir martalik tashrif uchun 10 000 dollargacha turadi va ikki haftagacha kutish vaqtini talab qiladi. Ushbu tadqiqotda ColonAiQ® ko'p genli metilatsiya testi yordamida bemorlar dinamik ctDNK monitoringini narxining o'ndan bir qismiga olishlari va ikki kun ichida hisobot olishlari mumkin.
Xitoyda har yili 560 000 ta yangi yo'g'on ichak saratoni holatlariga ko'ra, asosan II-III bosqichdagi yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan klinik bemorlarda (ulushi taxminan 70%) dinamik monitoringga ehtiyoj ko'proq, ko'proq MRD dinamik monitoringi bozor hajmi esa har yili millionlab odamlarga yetadi.
Tadqiqot natijalari muhim ilmiy va amaliy ahamiyatga ega ekanligini ko'rish mumkin. Keng ko'lamli istiqbolli klinik tadqiqotlar orqali PZR asosidagi qon ctDNK ko'p genli metillanish texnologiyasi kolorektal saraton qaytalanishini bashorat qilish va qaytalanishni monitoring qilish uchun ham sezgirlik, o'z vaqtida va iqtisodiy samaradorlik bilan ishlatilishi mumkinligi tasdiqlandi, bu esa aniq tibbiyotning ko'proq saraton bemorlariga foyda keltirishiga imkon beradi. Tadqiqot KUNY tomonidan ishlab chiqilgan kolorektal saraton uchun ko'p genli metillanish testi bo'lgan ColonAiQ® ga asoslangan bo'lib, uning erta skrining va tashxis qo'yishdagi klinik qo'llanilish qiymati markaziy klinik tadqiqot bilan tasdiqlangan.
2021-yilda oshqozon-ichak kasalliklari sohasidagi yetakchi xalqaro jurnal bo'lgan Gastroenterology (IF33.88) Fudan universitetining Zhongshan kasalxonasi, Fudan universitetining Saraton kasalxonasi va boshqa nufuzli tibbiyot muassasalarining KUNYAN Biological bilan hamkorlikda olib borgan ko'p markazli tadqiqot natijalarini taqdim etdi, bu esa ColonAiQ® ChangAiQ® ning yo'g'on ichak saratonini erta skrining qilish va erta tashxislashda ajoyib samaradorligini tasdiqladi va dastlab yo'g'on ichak saratonini prognozlash monitoringida qo'llanilishi mumkinligini ham o'rganib chiqdi.

I-III bosqichdagi kolorektal saraton kasalligida xavf stratifikatsiyasida ctDNK metilatsiyasining klinik qo'llanilishini, davolash qarorlarini boshqarishni va erta qaytalanish monitoringini yanada tasdiqlash uchun tadqiqot guruhi radikal jarrohlik amaliyotini o'tkazgan va operatsiyadan bir hafta oldin, operatsiyadan bir oy o'tgach va operatsiyadan keyingi dinamik qon ctDNK tekshiruvi uchun yordamchi terapiyada har bir kuzatuv nuqtasida (uch oylik oraliqda) qon namunalarini to'plagan I-III bosqichdagi kolorektal saraton kasalligiga chalingan 299 bemorni o'z ichiga oldi.
Birinchidan, ctDNK testi kolorektal saraton bemorlarida qaytalanish xavfini erta, ham operatsiyadan oldin, ham operatsiyadan keyingi erta davrda bashorat qilishi mumkinligi aniqlandi. Operatsiyadan oldingi ctDNK-musbat bemorlarda operatsiyadan keyingi qaytalanish ehtimoli operatsiyadan oldingi ctDNK-manfiy bemorlarga qaraganda yuqori edi (22,0% > 4,7%). Operatsiyadan keyingi erta ctDNK testi qaytalanish xavfini bashorat qildi: radikal rezektsiyadan bir oy o'tgach, ctDNK-musbat bemorlarda qaytalanish ehtimoli salbiy bemorlarga qaraganda 17,5 baravar yuqori edi; shuningdek, jamoa ctDNK va CEA testlarining kombinatsiyasi qaytalanishni aniqlashda samaradorlikni biroz yaxshilaganini (AUC=0,849), ammo farq faqat ctDNK (AUC=0,839) testi bilan solishtirganda sezilarli emasligini aniqladi. Farq faqat ctDNK bilan solishtirganda sezilarli emas edi (AUC=0,839).
Klinik bosqichma-bosqichlik xavf omillari bilan birgalikda saraton bemorlarini xavf stratifikatsiyasining asosiy asosi hisoblanadi va hozirgi paradigmada ko'p sonli bemorlar hali ham qaytalanishadi [4] va klinikada ortiqcha davolash va yetarli darajada davolash mavjud bo'lganligi sababli yaxshiroq stratifikatsiya vositalariga ehtiyoj mavjud. Shunga asoslanib, guruh III bosqichdagi kolorektal saraton kasalligiga chalingan bemorlarni klinik qaytalanish xavfini baholash (yuqori xavf (T4/N2) va past xavf (T1-3N1)) va yordamchi davolash davri (3/6 oy) asosida turli kichik guruhlarga ajratdi. Tahlil shuni ko'rsatdiki, ctDNK-musbat bemorlarning yuqori xavf kichik guruhidagi bemorlar olti oylik yordamchi terapiya olgan taqdirda qaytalanish darajasi pastroq bo'lgan; ctDNK-musbat bemorlarning past xavf kichik guruhida yordamchi davolash sikli va bemor natijalari o'rtasida sezilarli farq yo'q edi; ctDNK-manfiy bemorlar ctDNK-musbat bemorlarga qaraganda ancha yaxshi prognozga va operatsiyadan keyingi qaytalanishsiz davrga (RFS) ega bo'lgan; I bosqich va II bosqichdagi past xavfli yo'g'on ichak saratoni. Barcha ktDNK-negativ bemorlarda ikki yil ichida qaytalanish kuzatilmadi; shuning uchun ktDNKni klinik xususiyatlar bilan integratsiya qilish xavf stratifikatsiyasini yanada optimallashtirish va qaytalanishni yaxshiroq bashorat qilish uchun kutilmoqda.

1-rasm. Yo'g'on ichak saratonining qaytalanishini erta aniqlash uchun POM1 da plazma ctDNK tahlili
Dinamik ctDNK tekshiruvining keyingi natijalari shuni ko'rsatdiki, aniq davolashdan keyin (radikal jarrohlik + yordamchi terapiyadan keyin) kasallikning qaytalanishini monitoring qilish bosqichida ijobiy dinamik ctDNK tekshiruvi o'tkazilgan bemorlarda qaytalanish xavfi salbiy ctDNK tekshiruvi o'tkazilgan bemorlarga qaraganda ancha yuqori edi (3ACD-rasm) va ctDNK tasvirlashdan 20 oy oldin o'smaning qaytalanishini ko'rsatishi mumkin (3B-rasm), bu kasallikning qaytalanishini erta aniqlash va o'z vaqtida aralashuv imkoniyatini beradi.

2-rasm. Yo'g'on ichak saratonining qaytalanishini aniqlash uchun uzunlamasına kohortaga asoslangan ctDNK tahlili

"Kolorektal saraton bo'yicha ko'plab translyatsion tibbiyot tadqiqotlari ushbu sohada yetakchilik qilmoqda, ayniqsa ktDNKga asoslangan MRD testi kolorektal saraton bemorlarini operatsiyadan keyingi davolashni yaxshilash uchun katta salohiyatga ega ekanligini ko'rsatadi, bu esa qaytalanish xavfini stratifikatsiya qilish, davolash qarorlarini boshqarish va qaytalanishni erta monitoring qilish imkonini beradi."

Mutatsiyalarni aniqlashga nisbatan yangi MRD markeri sifatida DNK metilatsiyasini tanlashning afzalligi shundaki, u o'sma to'qimalarining butun genom ketma-ketligini skrining qilishni talab qilmaydi, qonni tekshirish uchun to'g'ridan-to'g'ri ishlatiladi va normal to'qimalardan kelib chiqadigan somatik mutatsiyalar, benign kasalliklar va klonal gematopoezni aniqlash tufayli noto'g'ri ijobiy natijalardan qochadi.
Ushbu tadqiqot va boshqa tegishli tadqiqotlar ctDNK asosidagi MRD testi I-III bosqichdagi kolorektal saraton kasalligining qaytalanishi uchun eng muhim mustaqil xavf omili ekanligini va yordamchi terapiyani "kuchaytirish" va "pastga tushirish" kabi davolash qarorlarini boshqarishda yordam berishi mumkinligini tasdiqlaydi. MRD I-III bosqichdagi kolorektal saraton kasalligi uchun operatsiyadan keyin qaytalanish uchun eng muhim mustaqil xavf omilidir.
MRD sohasi epigenetika (DNK metilatsiyasi va fragmentomika) va genomika (ultra chuqur maqsadli sekvensiya yoki butun genom sekvensiyasi) ga asoslangan bir qator innovatsion, yuqori sezgir va o'ziga xos tahlillar bilan tez rivojlanmoqda. Biz ColonAiQ® keng ko'lamli klinik tadqiqotlarni tashkil qilishda davom etishini va kirish imkoniyati, yuqori samaradorlik va arzonlikni birlashtirgan va odatiy klinik amaliyotda keng qo'llanilishi mumkin bo'lgan MRD testining yangi ko'rsatkichiga aylanishi mumkinligini kutmoqdamiz.
Adabiyotlar
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Molekulyar qoldiq kasallikni erta aniqlash va I-III bosqichdagi kolorektal saraton uchun xavfni stratifikatsiya qilish, aylanma o'sma DNKsi metilatsiyasi orqali. JAMA Oncol. 2023-yil 20-aprel.
[2] “Xitoy aholisida yo'g'on ichak saraton kasalligining yuki: so'nggi yillarda u o'zgarganmi?”, Xitoy epidemiologiya jurnali, 41-jild, 10-son, 2020-yil oktyabr.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V va boshqalar. Mahalliylashtirilgan yo'g'on ichak saratonida minimal qoldiq kasallikni kuzatish uchun qon aylanish tizimidagi o'sma DNKsining maqsadli keyingi avlod ketma-ketligi. Ann Oncol. 2019-yil 1-noyabr;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Metastatik bo'lmagan yo'g'on ichak saratoni uchun yordamchi terapiyani takomillashtirish, yangi standartlar va istiqbollar. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.