Prospektiv tadqiqot: PCR asosidagi qon ctDNK metilatsiyasi texnologiyasi kolorektal saraton uchun MRD kuzatuvining yangi davrini ochadi

Yaqinda JAMA Oncology (IF 33.012) Fudan universiteti saraton kasalxonasidan professor Cai Guo-ring va Shanxay Jiao Tong universiteti tibbiyot fakultetining Renji kasalxonasidan professor Vang Jing jamoasi tomonidan muhim tadqiqot natijasini [1] nashr etdi. KUNYUAN BIOLOGY bilan hamkorlik: “Molekulyar qoldiq kasalliklarini erta aniqlash aylanib yuruvchi o'simta DNK metilatsiyasi va xavf tabaqalanishi orqali kolorektal saratonning I dan III bosqichgacha bo'lgan xavfini stratifikatsiya qilish). Ushbu tadqiqot kolorektal saratonning takrorlanishini bashorat qilish va takrorlanish monitoringi uchun PCR-ga asoslangan qon ctDNA multigen metilatsiyasi texnologiyasini qo'llash bo'yicha dunyodagi birinchi ko'p markazli tadqiqot bo'lib, kutilayotgan mavjud MRD aniqlash texnologiyasi usullari bilan solishtirganda ancha tejamkor texnik yo'l va yechimni ta'minlaydi. kolorektal saraton takrorlanishini bashorat qilish va monitoringini klinik foydalanishni sezilarli darajada yaxshilash va bemorning omon qolishini va hayot sifatini sezilarli darajada yaxshilash. Tadqiqot shuningdek, jurnal va uning muharrirlari tomonidan yuqori baholandi va ushbu sonda asosiy tavsiyanomalar roʻyxatiga kiritildi va uni koʻrib chiqish uchun ispaniyalik professor Xuan Ruiz-Bañobre va AQSHdan professor Ajay Goel taklif qilindi. Tadqiqot, shuningdek, Qo'shma Shtatlardagi etakchi biotibbiyot vositalari GenomeWeb tomonidan ham xabar qilindi.

Kolorektal saraton (CRC) - Xitoyda oshqozon-ichak traktining keng tarqalgan xavfli o'smasi. 2020 Xalqaro Saraton tadqiqotlari agentligi (IARC) ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, Xitoyda 555 000 ta yangi holat dunyoning 1/3 qismini tashkil qiladi, bu esa Xitoyda keng tarqalgan saraton kasalliklari orasida ikkinchi o'ringa ko'tariladi; 286,000 o'lim dunyoning taxminan 1/3 qismini tashkil qiladi, bu Xitoyda saraton o'limining beshinchi eng keng tarqalgan sababi hisoblanadi. Xitoyda o'limning beshinchi sababi. Shunisi e'tiborga loyiqki, tashxis qo'yilgan bemorlar orasida TNMning I, II, III va IV bosqichlari mos ravishda 18,6%, 42,5%, 30,7% va 8,2% ni tashkil qiladi. Bemorlarning 80% dan ortig'i o'rta va kech bosqichlarda bo'lib, ularning 44% jigar va o'pkaga bir vaqtning o'zida yoki geteroxronik uzoq metastazlar bilan kasallangan bo'lib, ular omon qolish davriga jiddiy ta'sir qiladi, aholimiz salomatligiga xavf tug'diradi va og'ir ijtimoiy va iqtisodiy muammolarni keltirib chiqaradi. yuk. Milliy saraton markazining statistik ma'lumotlariga ko'ra, Xitoyda yo'g'on ichak saratonini davolash narxining o'rtacha yillik o'sishi taxminan 6,9% dan 9,2% gacha va tashxisdan keyin bir yil ichida bemorlarning shaxsiy sog'lig'iga xarajatlari 60% ni tashkil qilishi mumkin. oilaviy daromad. Saraton bemorlari kasallikdan aziyat chekmoqda, shuningdek, katta iqtisodiy bosim ostida [2].
Kolorektal saraton lezyonlarining 90 foizi jarrohlik yo'li bilan olib tashlanishi mumkin va o'simta qanchalik erta aniqlansa, radikal jarrohlik rezektsiyadan keyin besh yillik omon qolish darajasi shunchalik yuqori bo'ladi, ammo radikal rezektsiyadan keyin umumiy takrorlanish darajasi hali ham taxminan 30% ni tashkil qiladi. Xitoy aholisida kolorektal saratonning besh yillik omon qolish darajasi I, II, III va IV bosqichlari uchun mos ravishda 90,1%, 72,6%, 53,8% va 10,4% ni tashkil qiladi.
Minimal qoldiq kasallik (MRD) radikal davolashdan keyin o'smaning qaytalanishining asosiy sababidir. So'nggi yillarda qattiq o'smalar uchun MRDni aniqlash texnologiyasi tez rivojlandi va bir nechta og'ir vaznli kuzatuv va interventsion tadqiqotlar operatsiyadan keyingi MRD holati kolorektal saratonning operatsiyadan keyingi qaytalanish xavfini ko'rsatishi mumkinligini tasdiqladi. ctDNK testi invaziv bo'lmagan, sodda, tezkor, yuqori namuna olish imkoniyati va o'simtaning heterojenligini engib o'tish kabi afzalliklarga ega.
Yo'g'on ichak saratoni bo'yicha AQSh NCCN ko'rsatmalari va yo'g'on ichak saratoni bo'yicha Xitoy CSCO yo'riqnomalari ikkalasi ham yo'g'on ichak saratonida operatsiyadan keyingi takrorlanish xavfini aniqlash va yordamchi kimyoterapiyani tanlash uchun ctDNK testi II bosqichli bemorlar uchun adjuvant davolash qarorlarini qabul qilishda yordam beradigan prognostik va bashoratli ma'lumotlarni taqdim etishini ta'kidlaydi. yoki III yo'g'on ichak saratoni. Biroq, mavjud tadqiqotlarning aksariyati murakkab jarayonga, uzoq muddatga va yuqori xarajatga ega [3] yuqori o'tkazuvchanlik sekvensiyasi texnologiyasi (NGS) asosidagi ctDNK mutatsiyalariga qaratilgan bo'lib, unchalik umumlashtirilmaganligi va saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlar orasida kam tarqalgan.
III bosqichli kolorektal saraton bemorlarida NGS asosidagi ctDNK dinamik monitoringi bir tashrif uchun 10 000 dollargacha turadi va ikki haftagacha kutish davrini talab qiladi. Ushbu tadqiqotda ColonAiQ® multigenli metilatsiya testi bilan bemorlar narxning o'ndan birida dinamik ctDNK monitoringiga ega bo'lishlari va ikki kun ichida hisobot olishlari mumkin.
Xitoyda har yili 560 000 yangi yo'g'on ichak saratoni holatlariga ko'ra, asosan II-III bosqichli yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan klinik bemorlar (ulushi taxminan 70%) dinamik monitoringga ko'proq talabga ega, keyin MRD dinamik monitoringi bozor hajmi. kolorektal saraton har yili millionlab odamlarga etadi.
Ko'rinib turibdiki, tadqiqot natijalari muhim ilmiy va amaliy ahamiyatga ega. Keng miqyosli istiqbolli klinik tadqiqotlar orqali, PCR-ga asoslangan qon ctDNA multigen metilatsiyasi texnologiyasidan kolorektal saratonning takrorlanishini bashorat qilish va takrorlanish monitoringi uchun sezgirlik, o'z vaqtida va iqtisodiy samaradorlik bilan foydalanish mumkinligini tasdiqladi, bu esa aniq tibbiyotga ko'proq saraton bemorlariga foyda keltirish imkonini beradi. . Tadqiqot KUNY tomonidan ishlab chiqilgan kolorektal saraton uchun ko'p genli metilatsiya testi ColonAiQ® ga asoslangan bo'lib, uning erta skrining va diagnostikada klinik qo'llanilishi markaziy klinik tadqiqot tomonidan tasdiqlangan.
Gastroenterology (IF33.88), 2021 yilda oshqozon-ichak kasalliklari sohasidagi eng yaxshi xalqaro jurnal, Fudan universitetining Zhongshan kasalxonasi, Fudan universiteti saraton kasalxonasi va boshqa nufuzli tibbiyot muassasalarining KUNYAN Biological bilan birgalikda ko'p markazli tadqiqot natijalarini e'lon qildi. Kolorektal saratonni erta skrining va erta tashxislashda ColonAiQ® ChangAiQ® ning ajoyib ishlashi va dastlab o'rganildi, shuningdek, kolorektal saratonning prognoz monitoringida potentsial qo'llanilishini o'rganadi.

ctDNK metilatsiyasining klinik qo'llanilishini xavflarni stratifikatsiya qilishda, davolash qarorlarini boshqarishda va yo'g'on ichak saratonining I-III bosqichlarida erta takrorlanish monitoringida qo'shimcha tasdiqlash uchun tadqiqot guruhi I-III bosqichli yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan 299 bemorni o'z ichiga oldi, ular radikal jarrohlik amaliyotini o'tkazdilar va qon namunalarini yig'dilar. Operatsiyadan bir hafta oldin, operatsiyadan bir oy o'tgach, har bir kuzatuv nuqtasi (uch oylik interval bilan) va dinamika uchun operatsiyadan keyingi yordamchi terapiyada. qon ctDNK testi.
Birinchidan, ctDNK testi yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarda operatsiyadan oldin ham, operatsiyadan keyingi erta davrda ham qaytalanish xavfini oldindan aytib berishi aniqlandi. Operatsiyadan oldingi ctDNK-musbat bemorlarda operatsiyadan oldingi ctDNK-manfiy bemorlarga (22,0% > 4,7%) qaraganda operatsiyadan keyingi qaytalanish ehtimoli yuqori edi. Operatsiyadan keyingi erta ctDNK testi hali ham takrorlanish xavfini bashorat qildi: radikal rezektsiyadan bir oy o'tgach, ctDNK-musbat bemorlar salbiy bemorlarga qaraganda 17,5 baravar ko'proq qaytalanish ehtimoli bor edi; jamoa, shuningdek, ctDNK va CEA kombinatsiyalangan testi takrorlanishni aniqlashda unumdorlikni biroz yaxshilaganligini aniqladi (AUC = 0,849), ammo farq faqat ctDNA (AUC = 0,839) testi bilan solishtirganda sezilarli emas edi. 0,839).
Xavf omillari bilan birgalikda klinik bosqichlash hozirgi vaqtda saraton kasalligini xavf ostiga qo'yishning asosiy asosi bo'lib, hozirgi paradigmada ko'plab bemorlar hali ham takrorlanadi [4] va haddan tashqari davolash va davolash kabi yaxshiroq tabaqalanish vositalariga shoshilinch ehtiyoj bor. klinikada kam davolanish mavjud. Shunga asoslanib, guruh III bosqich yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarni klinik qaytalanish xavfini baholash (yuqori xavf (T4/N2) va past xavf (T1-3N1)) va yordamchi davolash davri (3/6 oy) asosida turli kichik guruhlarga ajratdi. Tahlil shuni ko'rsatdiki, ctDNA-musbat bemorlarning yuqori xavfli kichik guruhidagi bemorlar, agar ular olti oylik yordamchi terapiya olgan bo'lsa, takrorlanish darajasi pastroq; ctDNK-musbat bemorlarning past xavfli kichik guruhida yordamchi davolash sikli va bemorning natijalari o'rtasida sezilarli farq yo'q edi; ctDNK-salbiy bemorlar ctDNK-musbat bemorlarga qaraganda ancha yaxshi prognozga ega bo'lsa-da, operatsiyadan keyingi nükssiz davr (RFS) uzoqroq edi; I bosqich va past xavfli bosqich II yo'g'on ichak saratoni Barcha ctDNK-salbiy bemorlarda ikki yil davomida hech qanday relaps bo'lmagan; shuning uchun ctDNKning klinik xususiyatlar bilan integratsiyasi xavf tabaqalanishini yanada optimallashtirish va takrorlanishni yaxshiroq bashorat qilish uchun kutilmoqda.

Shakl 1. Kolorektal saraton takrorlanishini erta aniqlash uchun POM1 da plazma ctDNK tahlili
Dinamik ctDNK testining keyingi natijalari shuni ko'rsatdiki, ctDNK dinamikasi ijobiy bo'lgan bemorlarda takrorlanish xavfi aniq davolashdan so'ng kasallikning qaytalanishini kuzatish bosqichida (radikal jarrohlik + adjuvant terapiyadan keyin) salbiy ctDNKga ega bo'lgan bemorlarga qaraganda ancha yuqori bo'lgan (3ACD-rasm), va ctDNK ko'rishdan 20 oy oldin o'smaning qaytalanishini ko'rsatishi mumkin (3B-rasm), kasallikning qaytalanishini erta aniqlash va o'z vaqtida choralar ko'rish imkoniyatini taklif qiladi.

Shakl 2. Kolorektal saratonning qaytalanishini aniqlash uchun uzunlamasına kohortaga asoslangan ctDNK tahlili

"Kolorektal saraton bo'yicha ko'plab translyatsion tibbiyot tadqiqotlari intizomni boshqaradi, ayniqsa ctDNA-ga asoslangan MRD testi qaytalanish xavfini stratifikatsiya qilish, davolash qarorlarini boshqarish va qaytalanishni erta monitoring qilish orqali yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarni operatsiyadan keyingi boshqarishni yaxshilash uchun katta imkoniyatlarni namoyish etadi.

Mutatsiyani aniqlashga nisbatan yangi MRD belgisi sifatida DNK metilatsiyasini tanlashning afzalligi shundaki, u o'simta to'qimalarining butun genom ketma-ketligini skriningni talab qilmaydi, to'g'ridan-to'g'ri qonni tekshirish uchun ishlatiladi va normaldan kelib chiqadigan somatik mutatsiyalarni aniqlash tufayli noto'g'ri-ijobiy natijalardan qochadi. to'qimalar, yaxshi xulqli kasalliklar va klonal gematopoez.
Ushbu tadqiqot va boshqa tegishli tadqiqotlar ctDNA asosidagi MRD testi I-III bosqich yoʻgʻon ichak saratonining qaytalanishi uchun eng muhim mustaqil xavf omili ekanligini tasdiqlaydi va davolash qarorlarini, shu jumladan adjuvant terapiyani “eskalatsiya qilish” va “pastga tushirish”ga yordam berish uchun ishlatilishi mumkin. MRD I-III bosqichdagi yo'g'on ichak saratoni uchun operatsiyadan keyin takrorlanishning eng muhim mustaqil xavf omilidir.
MRD sohasi epigenetika (DNK metilatsiyasi va fragmentomika) va genomikaga (ultra-chuqur maqsadli sekvensiya yoki butun genom ketma-ketligi) asoslangan bir qator innovatsion, yuqori sezgir va o'ziga xos tahlillar bilan tez rivojlanmoqda. Biz ColonAiQ® keng miqyosli klinik tadqiqotlarni tashkil etishda davom etishini va mavjudlik, yuqori unumdorlik va arzonlikni birlashtirgan va muntazam klinik amaliyotda keng qo'llanilishi mumkin bo'lgan MRD testining yangi ko'rsatkichiga aylanishini kutamiz.
Ma'lumotnomalar
[1] Mo S, Ye L, Vang D, Xan L, Chjou S, Van H, Dai V, Vang Y, Luo V, Vang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Vang Z, Cai G. Erta aniqlash Molekulyar qoldiq kasallik va aylanma o'simta DNK metilatsiyasi orqali yo'g'on ichak saratoni I dan III bosqichgacha bo'lgan xavf tabaqalanishi. JAMA Onkol. 2023 yil 20 aprel.
[2] “Xitoy aholisida kolorektal saraton kasalligining yuki: so'nggi yillarda u o'zgarganmi? , Xitoy epidemiologiya jurnali, jild. 41, № 10, 2020 yil oktyabr.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V va boshqalar. Mahalliylashgan yo'g'on ichak saratonida minimal qoldiq kasallikni kuzatish uchun aylanma o'simta DNKsining keyingi avlod sekvensiyasi. Enn Onkol. 2019 yil 1 noyabr;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Metastatik bo'lmagan yo'g'on ichak saratoni uchun yordamchi terapiyani tozalash, yangi standartlar va istiqbollar. Saratonni davolash Rev. 2019;75:1-11.